1. 研究目的与意义
新修订的《药品管理法》自2019年12月1日起施行，最大亮点之一是增加药品上市持有人制度，取消五年一次药品生产质量管理规范（GMP）认证，转变为随机性检查，对企业持续符合GMP规定提出了更高标准，也对药品生产监管工作提出了更高要求，即监管部门要切实加强药品从上市前到上市后全部过程的动态监管，通过上市前检查、许可检查、上市后检查、行政处罚等措施，监督企业将GMP贯穿于药品生产全过程。同时国家药品监督管理局及时组织力量，修订了新的《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》,作为配套性法律法规文件，自2020年7月1日起施行。从技术层面、法规层面，以上两个办法的出台对药品研发、注册、生产更具指导性。药品核查、检查在“两法”中也被赋予新的内涵，在医药行业引起强烈反响，对药品生产企业及药品监督部门来说也是一个新的转折点和风向标。另外，品种上市申请时，可先实施许可检查（企业应完成设施设备的确认验证等工作），后续品种上市的注册生产现场检查与GMP符合性检查合并实施（包括原料药和制剂），依据注册动态生产的或者核定的处方工艺开展GMP符合性检查，待取得药品批准证明文件且通过GMP符合性检查后可上市销售。因此我们需要研究分析针对药品GMP符合性检查实施时遇到的一些问题并进行归纳总结，为检查工作的开展提供相关的参考意见和建议。
2. 课题关键问题和重难点
课题的关键问题
通过对国内GMP符合性检查的相关文件的了解，为完善药品GMP符合性检查流程和措施提供参考。研究药品GMP符合性检查过程的规范化，确立检查人员的要求和责任，建立科学合理规范化的GMP符合性检查管理制度。同时也应参考对比国内各省市药监局官方文件，通过查阅各省药监局公开发表的符合性检查结果通告，收集关键数据加以分析并提出想法与建议。健全GMP符合性检查体系，提升符合性检查的质量和水平，使GMP符合性检查得以科学有效地规范化执行。
课题的难点
3. 国内外研究现状（文献综述）
1.引言
新修订的《药品管理法》自2019年12月1日起施行，最大亮点之一是增加药品上市持有人制度，取消五年一次药品生产质量管理规范（GMP）认证，把药品监督“四个最严”监管措施落实在具体法律条款中。同时国家药品监督管理局及时组织力量，修订了新的《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》,作为配套性法律法规文件，自2020年7月1日起施行。从技术层面、法规层面，以上两个办法的出台对药品研发、注册、生产更具指导性。药品核查、检查在“两法”中也被赋予新的内涵[1]，在医药行业引起强烈反响，对药品生产企业及药品监督部门来说也是一个新的转折点和风向标。因此我们需要研究分析针对药品GMP符合性检查实施时遇到的一些问题并进行归纳总结，为检查工作的开展提供相关的参考意见和建议[2]。
2.药品符合性检查的相关内容
2.1药品GMP符合性检查的定义
药品GMP符合性检查是指药品监管部门依据药品监管法律法规及有关规定，对药品上市许可持有人，药品生产企业（车间、生产线）和药品品种实施药品生产质量管理规范情况开展的监督检查活动。它是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品安全性、有效性和质量可控性的一种科学管理手段。[2]
2.2药品GMP符合性检查的目的和作用
为加强药品生产监督管理，规范药品生产质量管理规范符合性检查。
2.3药品GMP符合性检查的法律依据
表1
| 《药品生产监督管理办法》 | 第十六条，原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，应当进行药品生产质量管理规范符合性检查。[3] |
| 2020年3月国家药品监督管理局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告（国家药品监督管理局公告2020年第47号） | 第三条，委托生产涉及的车间或者生产线没有经过GMP符合性检查，所在地省级药品监管部门应当进行GMP符合性检查；第五条规定2020年7月1日前，已依法取得《药品生产许可证》，且其车间或者生产线未进行GMP符合性检查的，应当按照《药品生产监督管理办法》规定进行GMP符合性检查。[4] |
| 国家药品监督管理局关于发布《药品上市后变更管理办法(试行)》的公告(2021年第8号) | 第八条，变更后的持有人应当具备符合GMP要求的生产质量管理体系，转让的药品在通过GMP符合性检查后，符合产品放行要求的，可以上市销售。[5] |
| 《药品注册管理办法》第四十七条，《药品生产监督管理办法》第五十二条 | 创新药、改良型新药以及生物制品等申请上市时应当进行上市前GMP检查，仿制药则基于风险进行GMP检查。上市前GMP检查与注册核查可在同一生产周期内同步实施。[6] |
表1（续）
| 《药品检查管理办法（试行）》 | 第三十四条，首次申请《药品生产许可证》的，按照GMP有关内容开展现场检查。 申请《药品生产许可证》重新发放的，结合企业遵守药品管理法律法规，GMP和质量体系运行情况，根据风险管理原则进行审查，必要时可以开展GMP符合性检查。 原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，应当开展GMP符合性检查。 申请药品上市的，按照《药品生产监督管理办法》第五十二条的规定，根据需要开展上市前的GMP符合性检查。[7] 第四十条，药品监督管理部门依据风险原则制定药品检查计划，确定被检查单位名单、检查内容、检查重点、检查方式、检查要求等，实施风险分级管理，年度检查计划中应当确定对一定比例的被检查单位开展质量管理规范符《药品检查管理办法（试行）》合性检查。 风险评估重点考虑以下因素： （一）药品特性以及药品本身存在的固有风险； （二）药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位药品抽检情况； （三）药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位违法违规情况； （四）药品不良反应监测、探索性研究、投诉举报或者其他线索提示可能存在质量安全风险的。[7] |
2.4药品GMP符合性检查的分类
1.上市前的GMP符合性检查 2.变更类的GMP符合性检查 3.上市后的GMP符合性检查
3.药品GMP符合性检查相关问题
3.1 药品GMP符合性检查常态化
《药品生产监督管理办法》实施后，监管部门对企业的GMP检查更加严格，并从原来的主动申请5年一次认证转变为常态检查。对企业持续符合GMP规定提出了更高标准，也对药品生产监管工作提出了更高要求，即监管部门要切实加强药品上市后的动态监管，通过上市前检查、许可检查、上市后检查、行政处罚等措施，监督企业将GMP贯穿于药品生产全过程。[2]
3.2 药品上市许可持有人GMP符合性检查关注要点
国家药品监督管理局正加紧制定检查要点，对持有人提出了五个基本要求：持有人总体要求，上市放行要求，委托生产管理要求，追溯管理要求，药物警戒要求[8]。
在开展药品上市许可持有人GMP符合性检查中，应重点关注四个方面主要问题：（1）关注持有
人委托生产的主体责任。即持有人应对受托方设施、设备及生产能力、质量体系文件等进行审核、对生产过程进行监督。（2）关注质量控制和质量保证的双方责任。即持有人应对受托生产企业的质量管理体系运行情况进行定期审核，确保每批药品进行检验，明确药品留样和持续稳定性考察的内容，每年按照品种开展产品质量回顾分析、记录。（3）关注物料和产品放行的管理程序。持有人应当建立物料供应商管理制度，明确物料的质量标准，明确物料采购、验收、取样、留样、检验、放行、储存、运输等的责任方，确保物料的质量可控性和可追溯性。（4）关注药品上市后的风险管理。持有人应当制定药品上市后风险管理计划，开展药品安全性和有效性研究，建立药品安全事件处置方案，并会同受托生产企业组织开展培训和必要的应急演练，形成培训和演练记录，建立年度报告制度[9]。
参考文献
[1] 闫兆光,白鹤,李玉基,等.关于健全药品生产检查体系科学准确定位各类检查重点的思考[J].中国食品药品监管,2021,19(7):42-49.
[2] 温雯,朱晓东,熊磊,张军平,张瑜华,李平.关于药品GMP符合性检查实施的综述[J].药品评价,2022,19(9):574-576
[3] 国家市场监督管理总局.药品生产监督管理办法：2020年1月22日国家市场监督管理总局令第28号公布[R/OL].(2020-01-22) [2022-04-01].http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-04/01/content_5498002.htm.
[4] 国家药品监督管理局.关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告：国家药监局公告2020年第47号[R/OL].(2020-03-31) [2022-04-01].https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/2020033115 4601722.html.
[5] 国家药品监督管理局.国家药监局关于发布《药品上市后变更管理办法(试行)》的公告(2021年第8号):附件1.药品上市后变更管理办法(试行)[R/OL].(2021-01-13) [2022-04-01].https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/20210113142301136.html.
[6] 国家市场监督管理总局.药品注册管理办法：2020年1月22日国家市场监督管理总局令第27号公布[R/OL].(2020-01-22)[2022-04-01].http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-04/01/content_5498012.htm.
[7] 2269721d71704538ad7b87555c42870c.doc (live.com)《药品检查管理办法（试行）》 2021-05-24 来源：国家药监局
[8] 国家药品监督管理局.国家药监局综合司公开征求《药品上市许可持有人检查要点(征求意见稿)》意见：附件：药品上市许可持有人检查要点(征求意见稿)[R/OL].(2022-03-31)[2022-04-01].https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/ypqxgg/ggzhqyj/20220331153415105.html
[9] 颜若曦,曹轶,俞佳宁,等.对药品上市许可持有人检查工作的调研分析[J].中国药物评价,2022,39(1):83-86.
[10] 葛渊源,陈桂良.英国2018年GMP检查缺陷对中国GMP实施的启示[J].中国药事,2020,34(08):901-908.DOI:10.16153/j.1002-7777.2020.08.008.
[11] Wechsler, J. (2014). Data integrity key to GMP compliance. BioPharm International.
[12] Patel, D. S. (2012). FDA Warning letter analysis: A Tool for GMP Compliance. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 3(12), 4592.
[13] 王丹,欧阳楠,陈颖.新法规要求下药品生产检查形势与监管策略探讨[J].中国药事,2022,36(06):611-615.DOI:10.16153/j.1002-7777.2022.06.002.
[14] 张瑜华. 从《药品生产监督管理办法》谈GMP符合性检查[N]. 中国医药报,2020-08-21(003).DOI:10.38249/n.cnki.nyiya.2020.001136.
[15] 陈方.澳大利亚对境外制药企业GMP认证简介[J].中国新药杂志,2017,26(18):2177-2180.
[16] 陈佩毅,邹毅,李志伟,张庆芬,招伟汉,林秀旎,蔡伊科,蔡远广,赖盼.药品生产企业在2010版药品GMP实施过程中委托生产与委托检验管理常见问题分析[J].中国药物经济学,2016,11(09):189-191.
[17] 北京市药品监督管理局关于贯彻执行新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告[J].北京市人民政府公报,2020(41):45-59.
[18] 张明惠.论CEP、ASMF、DMF文件的GMP符合性[J].山东化工,2013,42(11):135-136 140.DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2013.11.044.
[19]罗先隽.论药品GMP实施中记录功能定位与其符合性表达[J].中国执业药师,2010,7(08):29-35.
4. 研究方案
一、研究方法
本次毕业论文采用文献研究法。
第一步：通过大量阅读有关药品GMP符合性检查方面的文献资料
5. 工作计划
从时间上面计划：
第1—4周：确定毕设课题，开始准备关于毕设的相关事宜。收集相关毕设资料，理论，文献等，并对其进行相应的整理。查阅文献的同时并仔细阅读文献的内容，做好开题报告。
第5—8周：根据论文题目进行研究，阅读50-60篇文献，按照指导老师所下任务书的具体要求，做好前期的准备工作。
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
