1. 研究目的与意义
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）是一类化合物，有干扰组蛋白去乙酰化酶的作用。主要用于恶性肿瘤的治疗以及在慢性纤维化性疾病的治疗中。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高 p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和（或）凋亡。
当下发现的HDACi按其结构分为4类：第一类是脂肪酸，如丁酸盐、丁酸苯酯和丙戊酸，其中丙戊酸被用作抗癫痫药物；第二类是氧肟酸盐，如TSA是被发现的第1个能抑制HDACs的天然氧肟酸，SAHA 与TSA结构相似，是食品药品管理局批准的第1个可以用于临床的制剂；第三类是环肽，如天然产物缩酚酸肽FK-228、 apicidin和环氧肟酸；第四类是苯酰胺类，如MS-275、 MGCD0103。有些HDACi如TSA、 SAHA属非选择性，可同时抑制Ⅰ类及Ⅱ类 HDACs；有些 HDACi属于选择性的，如 MS-275对Ⅰ类HDACs的抑制作用强于Ⅲ类HDACs，而对HDAC6、 HDAC8几乎没有影响。但是现阶段对于决定不同HDACs活性的组蛋白特异序列还知之甚少。其中SAHA和FK-288已分别于2006年和2009年通过美国食品药品管理局（FDA）的认证上市，用于皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL)的治疗。除此之外，已经有多种HDACIs进入临床试验阶段。
恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病, 据美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health, NIH) 2007 年的数据显示, 心血管疾病、恶性肿瘤和脑血管疾病是导致人类死亡的前三位致命性疾病。传统的细胞毒抗癌药物因为缺乏作用靶标的选择性, 在杀伤肿瘤细胞的同时, 也会对骨髓、消化道、肝、肾等某些正常组织和细胞带来损害, 产生较为严重的毒副反应, 极大地制约了临床效果的发挥。随着分子医学和分子生物学的发展, 抗癌药物的研究已从传统的、非特异的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择性靶向抗癌药物发展。
2. 研究内容与预期目标
(1) 查阅相关文献，设计新型HDAC抑制剂的结构并确定合成路线，目标化合物结构如下；
(2) 合成一系列以SAHA类似物为配体的螯合型金属铂配合物，并通过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱等手段对化合物进行结构确证。
3. 研究方法与步骤
3.1 配体的合成
参考文献报道（Remiszewski SW, Sambucetti LC, Atadja P, et al. J Med Chem. 2002, 45(4):753-757），对L1类配体的合成设计如下：
4. 参考文献
1. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂设计合成及生物活性研究[D]. 厦门大学, 2016.
2. Chen XG, Zhang Y. Recent advance in the study of novel anti-tumor targets and drugs [J]. Acta Pharm Sin (药学学报), 2009, 44: 264#8722;269.
3. Li J, Li YT, Li XM. Advances on molecular targeted antitumor drugs [J]. Lett Biotechnol, 2009, 20: 411#8722;416.
5. 工作计划
（1）2022-3-4~2022-3-10（第2周）在查阅文献资料的基础上，写出开题报告。
（2）2022-3-11~2022-6-2（第3-14周）完成新型HDAC抑制剂的合成及生物活性研究。
（3）2022-6-3~2022-6-16（第15-16周）撰写毕业论文并答辩。
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